研究背景

宫颈癌是全球罹患癌症女性第二大死因，99% 以上宫颈癌患者检出人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）DNA。多项研究已证明 4 价 HPV 疫苗对预防宫颈癌和外生殖器及肛周疣的发生非常有效，并能保护未曾感染 HPV 的女性免于 HPV 病毒持续感染。然而由于早期感染几乎没有任何临床表现，确认疫苗接种前的感染状况花费较大且难以普及，因此疫苗对既往感染 HPV女性的保护效力尚未明确。

研究目的

分析既往感染 HPV 的女性接种 4 价 HPV 疫苗对预防宫颈癌和外生殖器疣等疾病的效果，并评估既往 HPV感染者接种 4 价 HPV 疫苗的安全性。

研究方法

对 3 项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验数据进行汇总分析，入组者为 16 ~ 26 岁女性，≥ 18 岁者至少有1 个性伴，其中含血清学或 PCR 阳性者，但不含病理学确认 HPV 感染者，排除在受试第 1 天发现 HPV 感染的受试者。

每项研究中，入组者以 1:1 比例被随机分配到疫苗接种组和对照组，分别在第 1 天，第 2 个月和第 6 个月接种疫苗或安慰剂，平均随访 40 个月。随访时除妇科体检外，还以指定的时间间隔进行巴氏涂片、病理活检、HPV DNA 和血清抗体检测。每次接种前妊娠试验阳性者不再接种疫苗。接种后，要求记录或报告接种不良反应，由病理学专家确定临床结局和病变程度。

本研究仅对接种 ≥ 1 剂次，且入组第 1 天对疫苗包含型别中 ≥ 1 种型别呈血清阳性而 PCR 反应阴性者进行HPV 型别分析。根据观察到的结果计算出疫苗效力的点估计值和 95% 的可信区间（confidence interval，CI）。如果入组者发生了多个结局，则以最先出现的结局为研究终点。

研究结果

3 项研究共纳入 18,174 例女性，其中符合既往感染 HPV 但已清除的人数为 2,617 例。对 HPV 6、11、16或 18 型血清反应阳性的既往感染者分别占入组人数的6.4%，1.8%，6.9%和2.7%。针对这一人群的随访观察表明，疫苗接种组女性均未患与 HPV 疫苗包含型别相关的疾病。4 价疫苗对 HPV 包含型别有关的宫颈上皮内瘤变的保护效力达到 100% （95% CI 28.7% ~ 100%），预防外生殖器病变的效力也达到 100%（95% CI 39.5% ~ 100%）。对照组中有 7 例受试者罹患宫颈癌，其中 6 例与 HPV16有关，1 例与 HPV18 有关，8 例患外部生殖器疣，其中5 例与 HPV6 有关，2 例与 HPV16 有关 ；1 例与 HPV18有关。

疫苗接种组报告疫苗轻微不良反应者较安慰剂组多，以接种部位的局部反应为主。报告的严重不良反应为肠胃炎、头痛、高血压和支气管痉挛。

讨论

本研究数据表明，疫苗对 HPV 既往感染者具有较强的保护力，接种部位不良反应较少，HPV 感染史不会增加不良反应发生率。与未感染 HPV 者相比，由于获得性免疫的保护作用，血清阳性者的体液免疫可能阻止进一步病变，使得疫苗对既往感染者的保护效力较低。由于 HPV 病毒引起非溶解性感染（不能引起感染细胞的死亡），HPV 感染并不能总是诱导出可检测到的免疫应答，导致自然感染产生的抗体无法提供完全保护，对照组中出现与 HPV 感染有关的病例就是例证。目前对为什么有些 HPV 再感染者疾病会进展而有些不会还存在争议，争论集中于对“再感染”概念的理解。一种理解为 HPV 感染为潜伏感染，可能由于宿主的免疫状况而未能检测到，这部分人的再感染可能是低水平持续感染的再次表现，病毒从未被彻底清除。另一种理解是，在典型的 HPV 感染中，粘膜表面是无症状的，只有极少数表现出临床症状。需要进一步的研究来解释这两种可能性。

本研究存在一定局限性。首先，长期随访数据不足。其次，符合分析条件的女性较少。此外，虽然疫苗包含型别 HPV 与宫颈或外生殖器疾病之间的关联是建立在病变部位 HPV DNA 检测的基础上，但必须考虑到可能存在其他型别 HPV 的共感染。存在共感染时，疫苗包含型别 HPV 与相关疾病的因果关联尚不能确定。

总之，4 价 HPV 疫苗能产生高效的免疫反应，可预防疫苗包含型别 HPV 相关疾病的复发。但需进一步研究既往感染者和 HPV 病毒已彻底清除者感染和疾病的动力学关系。

编译：萧剑雄

审校：孙蓬明

上传：环球医学编辑贾朝娟