研究背景

根据世界范围内的研究数据推断，9 价人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗可预防约 90% 的宫颈癌、70% ~ 85% 的高级别宫颈病变、90% 外阴癌、阴道癌、肛门癌和生殖器疣等相关疾病。与 4 价 HPV疫苗相比，9 价 HPV 疫苗还可以额外减少 19% 宫颈癌、13% 外阴癌、20% 阴道癌和 30% 的高级别宫颈上皮内瘤样病变。

一项针对女性的临床试验显示，9 价 HPV 疫苗可以预防约 97% 的与 HPV31、33、45、52、58 相关的高级别宫颈病变、外阴及阴道疾病，对 HPV6、11、16、18 引起的抗体反应不低于 4 价 HPV 疫苗，且耐受性良好。但该试验的局限性在于未设立安慰剂对照组，无法直接与未接种疫苗人群进行比较。

研究目的

通过与历史安慰剂组比较，评估 9 价 HPV 疫苗对 9种 HPV 型别相关的疾病及宫颈手术的预防效果。

研究方法

本次分析纳入了 3 项研究方法一致的国际性、随机、双盲 HPV 疫苗临床试验。

9 价 HPV 疫苗试验组（编号 ：NCT00543543) ：用 4价 HPV 疫苗作对照，评估 9 价 HPV 疫苗的剂量范围、效力、免疫原性、安全性等。接种 9 价 HPV 疫苗的女性（年龄为16 ~ 26岁）有7,106名，接种4价HPV疫苗的有7,109名。接种第1剂次疫苗后持续随访6.0年（中位数：4.0年）。

历史 4 价 HPV 疫苗试验组（2 项试验，编号分别为：NCT0009252、NCT000925341) ：用安慰剂作对照，评估4 价 HPV 疫苗的效力、免疫原性、安全性等。接种 4 价HPV 疫苗的女性（年龄为 16 ~ 26 岁）有 8,810 名，接种安慰剂的有 8,812 名。接种第 1 剂次后持续随访 4.9 年（平均 3.6 年）。

试验对象在第 1 天、第 2 个月和第 6 个月分别接种3 剂 9 价 HPV 疫苗、4 价 HPV 疫苗及安慰剂。在试验第1 天、第 7 个月及此后整个试验期每隔 6 ~ 12 个月开展巴氏测试以评估宫颈异常情况。对宫颈涂片检查结果异常的受试者进行再次随访，开展宫颈检查并收集组织标本以发现潜在的 HPV 相关疾病。在第 1 天、第 7 个月及随后的每次随访中，开展整个外生殖器检查（包括尿道周围，会阴，肛周和外阴区域）。若观察到疑似 HPV 相关病变，则进行活检。

采用聚合酶链式反应实验（polymerase chain reaction，PCR）检测 14 种 HPV 型别：HPV 6、11、16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59。

研究结果

纳入试验的受试者具有相似的人口社会统计学和性特征。9 价 HPV 疫苗试验中，接种 9 价 HPV 疫苗人群的平均年龄为21.9岁，4价疫苗对照组平均年龄为21.8岁。4 价 HPV 疫苗试验中，接种 4 价 HPV 疫苗人群和安慰剂人群的平均年龄均为 20 岁。

在接种疫苗前对 14 种 HPV 亚型阴性的女性中，9价疫苗型别相关的高级别宫颈病变（9 价 HPV，n = 2 例；安慰剂，n = 141 例）和宫颈外科手术（9 价 HPV，n = 3例；安慰剂，n = 170 例）的发生率分别降低了 98.2%（95%CI，93.6 ~ 99.7）和 97.8%（95% CI，93.4 ~ 99.4）。 9 价HPV 疫苗不能预防基线时已感染的疫苗型别 HPV 相关疾病，但可以显著减少其他疫苗型别 HPV 相关的宫颈，外阴和阴道疾病发生率。

讨论

在 14 种 HPV 亚型均呈阴性的女性中，与历史安慰剂组相比，9 价 HPV 疫苗对任何级别的宫颈疾病（特别是高级别宫颈疾病）、任何级别的外阴和阴道疾病、尖锐湿疣、宫颈活检和宫颈最终治疗均有明显的保护效果。与未接种人群相比，接种过 9 价 HPV 疫苗的女性对HPV 6、11、16、18 的保护效力约为 94.9% ~ 100%，可减少与疫苗型别相关的宫颈异常 97.8% 的手术治疗风险，对减少高级别宫颈病变的效果与此类似。

大多数已感染 HPV 的女性仅感染 1 种或 2 种高危型别的 HPV，对其它型别仍然易感。本研究的结果表明，接种 HPV 疫苗对未感染型别仍可提供保护作用，且这种真实的长期保护作用可能比试验最初估计的要明显。

本研究的局限性 ：受伦理因素影响，无法为 9 价HPV 疫苗试验设立安慰剂对照组，不得不采用历史安慰剂组作为对照。因此，无法严格的将 Pap 测试异常者与历史性安慰剂组进行比较。 

编译：罗献伟

审校：丁峥嵘

上传：环球医学编辑贾朝娟