提起西格列汀，我们想到的多是这是一种降糖药。然而，西格列汀还别有用途。2021年1月，发表在《N Engl J Med》的一项两阶段2期临床研究显示，西格列汀或能预防棘手的造血干细胞移植后急性移植物抗宿主病（GVHD）。
 
造血干细胞移植后尽管积极预防 近一半患者仍发生急性GVHD
 
异基因造血干细胞移植（HSCT）手术完成，并非就万事大吉了，仍需面临急性GVHD的重大挑战，目前急性GVHD仍然是主要并发症和死亡的原因。
 
目前预防急性GVHD所用的标准方案为钙调神经磷酸酶抑制剂联合甲氨蝶呤或西罗莫司，但效果仍差强人意，在HLA匹配的异基因移植后100天，34%～51%的患者仍会发生II～IV级急性GVHD。
 
二肽基肽酶4（DPP-4；也称为CD26），是在T细胞上表达的一种跨膜受体，在激活T细胞方面具有共刺激功能。而GVHD就是因供体T淋巴细胞攻击受者脏器，产生的临床病理综合征。小鼠模型试验已经证实，DPP-4的下调可阻止GVHD，但移植物的抗肿瘤作用仍保留。
 
西格列汀是选择性DPP-4抑制剂，已被批准用于治疗2型糖尿病。一项考察西格列汀能否有助于脐血移植的研究中，西他列汀的副作用尚可接受，并且能降低急性GVHD发病率。根据这一观察性研究结果，以及临床前研究表明DDP-4抑制剂可减少T细胞活化，研究人员猜测DPP-4抑制剂或可降低异基因HSCT后急性GVHD的发病率。
 
2期临床研究：西格列汀将HSCT后100天急性GVHD发病率降至5%
 
发表在《N Engl J Med》的该项研究，考察了西格列汀联合他克莫司和西罗莫司是否能将100天之内II～IV级急性GVHD的发病率从30%降低至不超过15%。
 
这是一项两阶段2期临床试验，患者接受清髓性治疗，然后进行外周血干细胞移植。从移植前1天起至移植后第14天，每12小时口服西格列汀600mg。
 
共有36例患者接受了匹配相关或不相关供体的移植手术，中位年龄为46岁（范围，20～59）。
 
到第100天，36例患者中有2例发生了急性GVHD。II～IV级GVHD的发病率为5%（95%置信区间[CI]为1～16），III或IV级GVHD的发病率为3%（95%CI为0～12）。
 
1年时非复发死亡率为零。复发和慢性GVHD的1年累积发病率分别为26%（95%CI，13～41）和37%（95%CI，22～53）。1年时无GVHD、无复发生存率为46%（95%CI，29～62）。毒性作用与异基因干细胞移植患者相似。
 
由此，作者认为，在该项非随机试验中，对于清髓性异基因造血干细胞移植患者，西格列汀联合他克莫司和西罗莫司可降低移植后100天内II～IV级急性GVHD的发病率。
 
未来应头对头比较DPP-4与标准治疗 明确其预防作用具体几何
 
上述研究证实了大剂量西格列汀（远超出糖尿病使用剂量）的安全性，并显示在清髓性异基因外周血干细胞移植后患者中，与他克莫司和西罗莫司合用，100天时II～IV级急性GVHD的发病率较低。
 
该研究表明，DPP-4是预防急性GVHD可行的靶标。不过，预防急性GVHD的效果西罗莫司和他克莫司同时治疗的贡献几何，尚不清楚。应继续开展西格列汀与标准GVHD预防方案头对头比较的随机研究，进一步明确DPP-4抑制剂的作用。
 
此外，西格列汀治疗预防急性GVHD最合适的持续时间，也有待进一步研究。
 
相对于其他抗免疫制剂，DPP-4抑制剂是一种相当廉价的药物。如果最终能证实对于急性GVHD有预防作用，那无疑会使广大患者获益。
 
 
 
（选题审校：应颖秋  编辑：常路）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）