介入治疗通常基于影像学诊断，在医学影像诊断设备(如X线、B超、CT或MRI等)的引导下，经血管或经皮穿刺途径将特殊器械置于病变部位，是对疾病进行诊断和治疗的新兴治疗手段。肝癌的介入治疗是在不断探索、创新、完善中发展起来的，近70年发展已获得令人鼓舞的疗效，并逐渐成为肝癌非手术治疗中最有效且最成熟的一种治疗方法，是肝癌患者尤其是不能手术切除肝癌患者的最主要治疗方式。根据治疗途径可分为经血管介入治疗和经皮穿刺介入治疗，经血管介入治疗是将导管选择性或超选择性送至肿瘤供血动脉，将化疗药物、栓塞剂或放射性元素直接注入肿瘤血管；经皮穿刺介入治疗是在影像设备导引下对肿瘤进行冰冻、高温、电化学、酒精注射及局部内照射等治疗。本文将就肝癌介入治疗的发展历史进行简单回顾。

一、肝癌经血管介入治疗的发展历史

目前肝癌经血管介入治疗主要包括经动脉灌注化疗术、经动脉化疗栓塞术、经动脉选择性内照射治疗以及血管内近距离放疗等。

(一)动脉造影

自1895年伦琴发现X射线后，19世纪末至20世纪初兴起经血管造影研究的热潮。其中最具里程碑意义的是1928年Forssmann发明了经皮导管造影术及1953年瑞典医师Seldinger首创的经皮股动脉插管血管造影法(Seldinger穿刺法)，操作大大简化并提升了安全性，为当代肿瘤经血管介入治疗奠定了基础。1956年学者Ödman、Morino与Tillander等进行了以改变了导管头弯度的导管作选择性插管术的尝试，使选择性内脏动脉造影技术得到广泛应用。复旦大学附属中山医院林贵教授等于1974年在国内率先开展了选择性腹腔动脉和肠系膜上动脉造影，对肝癌进行了诊断性血管造影研究，1979年发表了我国第一篇有关选择性血管造影诊断肝癌的论著。

(二)经动脉灌注化疗(TAI)和肝动脉灌注化疗(HAIC)

经动脉灌注化疗(transcatheter arterial infusion，TAI)是肝癌经血管介入治疗的重要手段之一，最早在20世纪50年代被应用于肝癌治疗。1951年Bierman通过对36位肝癌患者进行动脉插管获得75张肝动脉造影图片，发现具有不规则分支、奇异构造的血管增殖模式是肝脏肿瘤累及的特征，同时结合既往的灌注模型，确认肝脏肿瘤的血液供应几乎全部来自肝动脉。同年Bierman进一步使用化疗药物对肝脏肿瘤进行动脉给药，结果显示36位患者共给药40次，给药后肝脏可触及结节减少，60%患者病情改善，15%患者生存达4~12个月。

自20世纪80年代以来TAI技术逐步得到丰富并被广泛接受。1983年Charnsangavej等人研究发现14例接受TAI的患者中有10例(71.4%)达到部分缓解(PR)，中位生存时间达到12.3个月。从那时起，TAI技术就吸引了医学界的注意。其后该技术也产生了许多变种和不同的药物方案，对肝癌的介入治疗和其他领域产生了深远的影响。

肝动脉灌注化疗(HAIC)是由TAI演变而来，通过延长灌注时间维持化疗药物作用，从而加大局部药物浓度和肿瘤吸收率，并将全身毒性降到最低。早在1961年，日本学者就提出采用股动脉穿刺插管或经胃腹右动脉开腹插管灌注化疗药物来治疗原发性肝癌。自此以后HAIC引起了国内外专家的关注，不断有专家学者对HAIC进行了各种尝试和改进。1985年，Hochster等首先比较了表柔比星与多柔比星治疗原发性肝癌的疗效，发现在应答率相似的前提下表柔比星可以作为一种毒性相对较小的化疗药物应用于临床。在此基础上全球学者进行了更多的HAIC研究，但大部分的临床效果并不理想。20世纪90年代，以顺铂为基础的化疗方案取代了以前的传统方案。顺铂联合5-氟尿嘧啶(PF方案)逐渐成为日本最常用的HAIC方案。因此，联合用药也逐渐成为HAIC的主要手段。目前，国内的HAIC方案大多采用奥沙利铂联合氟尿嘧啶的FOLFOX方案，多用于晚期肝癌的治疗，国内学者报道FOLFOX方案用于HAIC治疗的总体应答率可达到79.6%。

近年来，HAIC在晚期肝癌的临床研究和应用得到了广泛发展。研究发现与索拉非尼相比，HAIC在改善伴有门静脉癌栓(PVTT)肝癌患者的总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)和疾病控制率(DCR)方面具有优势。许多学者也对HAIC联合索拉非尼治疗晚期肝癌进行了研究，发现与索拉非尼单药相比，HAIC联合索拉非尼能够有效降低肝癌组织中凋亡因子水平，具有更高的应答率、更长的中位生存期和无进展生存期，而且在毒性反应方面，患者也可以耐受。

(三)经动脉化疗栓塞(TACE)

1930年Brooks首次实现了以肌肉片栓塞创伤性颈动脉-海绵窦瘘，从而开启了栓塞治疗的新纪元。20世纪70年代，各种栓塞剂(如明胶海绵、聚乙烯醇、组织粘合剂，解脱球囊等)的发展及导管技术的改进，推动了栓塞治疗在临床上的应用。根据肝癌的动脉血供特点，人们开始尝试在超选择肝动脉造影的基础上，应用末梢栓塞材料重点栓塞肿瘤供血动脉和肿瘤血管，来有效阻断肿瘤经侧支循环获得血供，从而提高疗效并取代疗效甚微的肝动脉结扎术。1976年Goldstein首次报告了这种方法，在随后的三年内，Yamada及Nakakuma分别应用浸入丝裂霉素(MMC)的明胶海绵、碘化油栓塞治疗肝癌，这些成为了最早的“TACE”。国内学者林贵教授于1983年首次报道了采用肝动脉栓塞治疗肝癌的临床应用结果。真正具有现代意义的TACE治疗，是1986年Uchida应用的碘化油+化疗药物+明胶海绵颗粒栓塞治疗组合，该方法迅速得到推广普及。不过，在之后的十年内对于TACE的疗效依然存在争议，虽然相比于对症治疗可有效控制肿瘤进展，但术后并发症使得患者生存期并没有得到较好的改善。直到2002年这一争议才得到了有效的解决。来自于巴塞罗那和中国香港的两项随机对照研究和meta分析结果显示，对于中期肝癌患者，TACE可将3年总体生存率提升至近30%、3~6个月持续客观有效率提升至近40%，优于最佳对症治疗下的生存结局，使得TACE作为中期肝癌标准治疗方法的地位得以稳固。

国内介入学者从20世纪80年代中期开始，在肝癌动脉血供、TACE不同栓塞剂、节段性栓塞、TACE疗效和影响因素、TACE后病理学改变、TACE联合其他治疗等方面进行了大量的实验和临床研究并出版了多部专著，明显提高了我国肝癌TACE治疗的技术和水平，不断加强TACE在肝癌尤其是中晚期肝癌治疗中的地位。目前，国内外指南也已将TACE纳入推荐：

①国外指南将其作为巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期B期患者的标准治疗；

②我国卫健委发布的《原发性肝癌诊疗指南(2022版)》将Ⅰb~Ⅲb期肝癌列为其适应证，并作为Ⅱb期、Ⅲa期肝癌首选治疗。

虽然21世纪初TACE在肝癌临床治疗中得到了广泛开展，但由于化疗药物、栓塞剂的选择多样，治疗的肝癌目标人群异质性较大，不同单位、不同医师采用的TACE技术和方案差异较大，肝癌TACE疗效差异也较大。为规范肝癌TACE的临床应用，多年来国内众多专家提倡实施精细TACE，2018年颜志平教授率先在国内提出了精细TACE的具体内涵，但这还只停留在TACE的具体手术过程。2021年颜志平教授再次从更高层次、更广视角对精细TACE进行定义：将全程管理的概念应用到TACE中，制订个体化治疗目标、认真准备并实施、术后密切随访。因此，精细化TACE不仅局限于术中的具体操作，而且贯穿患者的整个医疗过程，甚至将疗效评判、社会适应证、方案效价比也包括在内。

栓塞材料的进步将TACE逐渐归为两大类，传统TACE(conventional TACE，cTACE)及药物洗脱微球TACE(drug-eluting beads TACE，DEB-TACE，D-TACE)。目前比较普遍的观点认为，D-TACE 耐受性更高、药物全身反应更小，但相比于cTACE是否疗效更好，则仍有待于进一步的验证。

(四)经动脉钇-90微球(⁹⁰Y)选择性内照射治疗(SIRT)

选择性内照射治疗肝癌起步于20世纪50年代。之后，Ariel于1965年首次尝试了90Y标记的陶瓷微球，可有效缩瘤、缓解症状且具有良好的耐受性，不过因陶瓷微球比重大、球化差被淘汰。20世纪70—80年代出现的树脂微球虽然微球性能明显改善，但因与⁹⁰Y核素结合不牢固，致⁹⁰Y析出率高、并发症发生率高，也跌入低谷。1987年⁹⁰Y玻璃微球在美国问世。1990年，国内也研制出⁹⁰Y玻璃微球，在林贵教授指导下，颜志平教授在原发性肝癌中开展的国产⁹⁰Y玻璃微球相关基础及临床研究结果成功报道，这也是中国大陆最早开展的放射性微球栓塞治疗工作。同期，新颖的⁹⁰Y树脂微球研制成功，刘允怡教授团队于中国香港完成的数项前期临床试验验证了其有效性和安全性。依据上述研究证据，基于⁹⁰Y微球的选择性内照射治疗得以在多个国家和地区陆续获批；在1999年，英国公司研制的基于⁹⁰Y微球选择性内照射治疗，以“人道主义器械豁免(humanitarian device exemption，HDE)”政策经美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗原发性肝癌。2001年，Gray等报道的关于肝动脉灌注化疗(HAIC)联合⁹⁰Y树脂微球的Ⅲ期临床试验结果，证明了这一方案可明显提升结直肠癌肝转移患者的治疗应答率及无进展生存期；依据此研究结果，在2002年，基于⁹⁰Y树脂微球选择性内照射治疗以上市前审批(premarket approval，PMA)的方式经美国FDA正式批准用于结直肠癌肝转移。

二十余年的临床探索奠定了⁹⁰Y微球在肝癌治疗中的地位。目前，⁹⁰Y微球选择性内照射治疗也已进入国际指南推荐，成为不可手术肝癌患者姑息或转化治疗的重要选择。并且因为良好的安全性，基于90Y微球的新辅助治疗，及与免疫治疗联合治疗，均有望成为未来的研究趋势。此外，不断优化的⁹⁰Y微球剂量计算模型，使得放射性肝段或肝叶切除获得创新性进展，为未来⁹⁰Y微球替代外科手术、成为治愈性手段提供了契机。目前在中国大陆也已正式批准⁹⁰Y树脂微球用于结直肠癌肝转移的选择性内照射治疗，⁹⁰Y玻璃微球正在进行临床试验，有望近期在中国大陆获批上市。

(五)血管内近距离放射治疗肝癌合并门静脉癌栓(PVTT)

20世纪90年代，随着性能优良的金属支架相继问世，有人开始尝试采用支架来治疗门静脉癌栓。1993年Kishi首次通过植入门静脉支架治疗肝癌合并门静脉癌栓，发现可显著改善PVTT导致的门静脉高压所继发的消化道出血和腹水等并发症。1998年，Yamakado等报道的21例接受门静脉支架植入治疗PVTT患者中位生存期为13.7个月，术后1年的门脉支架累积通畅率为53.6%，支架的平均通畅期为12.4个月。2003年龚高全等报道的19例接受上述治疗的患者，术后3、6、12个月患者生存率分别为43.8%、25%、12.5%，支架中位通畅期为4个月。由此可见，支架植入仅能恢复正常肝组织血供，而抑制癌栓生长效果不佳。

由此，2008年颜志平教授团队首先在国内外提出“血管内近距离放射治疗门脉癌栓”的理念，发明制作“植入性碘-125粒子条”，并根据美国医用物理协会提供的公式编制了碘-125粒子条辐射场强计算软件。经过一系列的体外及动物实验验证了其疗效及安全性后，又率先在临床上开展血管内植入碘-125粒子条近距离放射治疗肝癌合并PVTT。滕皋军教授团队也发明了碘-125粒子支架治疗门脉癌栓。中国学者在门静脉支架联合放射性粒子植入在治疗肝癌合并PVTT方面进行了大量相关研究，验证了其安全性与有效性，与未联合血管内植入碘-125粒子条相比，支架累计通畅率、患者生存率明显提升。

二、肝癌经皮介入治疗的发展历史

(一)经皮消融治疗

经皮消融术是肝癌介入治疗的另一种重要手段，随着介入技术和器械的不断进步，目前主要包含热消融(激光/射频/微波/高强度聚焦超声消融)、化学消融、冷冻消融及不可逆电穿孔等。

肝癌消融治疗的探索始于20世纪80年代，最初采用无水乙醇局部注射(percutaneous ethanol injection，PEI)进行肝脏肿瘤化学消融，主要用于小肝癌治疗。1983年Sugiura等对小鼠肝癌病灶进行无水乙醇注射治疗获得成功后采用超声介入无水乙醇注射治疗了133例肝癌患者。随后有学者报道无水乙醇注射用于直径≤3cm的单发或多发(总数≤3)的肝癌疗效确切。对于直径≤5cm肝癌，Manabu等报道PEI治疗的1、3、5年生存率依次为95%、75%和59%。PEI治疗可以使肿瘤局部凝固性坏死，其优点是操作简单、费用低，但其缺点是局部复发率高、难以消融卫星灶、需重复开展等。目前，随着消融方法的增多，PEI法更多用于肿瘤邻近消化管道、较大胆管、胆囊及单个或数个腹腔转移灶等情况，在更精确的方向发挥着独特的价值。PEI法也是我国最早开展的肿瘤消融法，在初期拥有难以替代的地位，对不适合手术切除小肝癌的治疗效果可与手术相媲美，在不适合手术切除大肝癌中与TACE联用的效果也令人鼓舞(部分患者可获得5年和10年以上的生存期)。

1977年，Storm尝试以磁力线圈导入射频高温治疗肿瘤；1983年，Gabriele尝试以射频高温热疗单独治疗肿瘤患者。1990年Rossi等提出了采用间质性热疗经皮消融治疗肝癌的可能性，随后于1993年发表了射频消融治疗肝癌的临床研究。1997年Solbiati报道了Cooled-tip针进行肝转移癌消融的初步研究成果。20世纪90年代初进入我国的RFA技术是安全有效的介入方法，伴随着多年的应用与完善，其技术手段已臻于成熟；目前，RFA在单发肿瘤(直径≤5cm)与多发肿瘤(最大直径≤3cm、数量≤3)中均可适用，尤其在直径≤3cm的肝癌中，患者5年生存率方面甚至可达到与手术切除同样的效果。

早在1988年就有学者进行微波凝固灭活肿瘤的尝试。MWA起源于东亚，日本学者Seki在1994年首次成功用MWA治疗原发性肝癌。1996年，我国学者及微波厂家对超声引导MWA治疗仪及辐射点击进行了改进，扩大了治疗适应证。2001年，吕明德教授报道MWA治疗HCC，患者1、2及3年生存率分别为92.6%、74.2%和51.6%。发展至今天，MWA技术因其热效率高、升温快、高温热场较均匀、凝固区坏死彻底、受血流影响小等优势得以在肝癌治疗中广泛应用。目前，MWA不但适用于单发肿瘤(直径≤5cm)与多发肿瘤(最大直径≤3cm、数量≤3)，而且在单针多点或多针组合叠加消融技术或联合TACE治疗直径＞5cm大肝癌中也可取得较好的疗效。复旦大学附属中山医院开展的TACE同步微波消融治疗大肝癌和巨块型肝癌，术后1个月CR率达42.4%，PR率达51.5%，客观应答率(ORR)为93.9%。中位PFS和OS时间分别为9个月和21个月。6、12和18个月的OS率分别为93.9%、85.3%和66.6%。

高强度聚焦超声消融(high-intensity focused ultrasound，HIFU)治疗通过超声的可视性、组织穿透性和聚焦性等物理特征，利用其加热效应、空化效应和机械效应，从体外定位，超声能量聚焦，直接通过温度骤升破坏肝内肿瘤组织。重庆医科大学王智彪教授于1999年3月17日自主研发的JC-A型聚焦超声肿瘤治疗设备通过了国家药品监督管理局的技术鉴定，3月19日予以注册并用于肿瘤的临床治疗。这是世界上第1台HIFU商品，之后，我国对HIFU核心技术的掌握也一直处于世界的前沿。1999年，伍烽教授首先在原发性肝癌中成功应用高强度聚焦超声。Ng等报道应用HIFU治疗原发性肝癌患者术后1年、3年的生存率分别为87.7%和62.4%。

氩氦刀冷冻消融(Cryo-A)的原理是基于超低温永久性冻杀肿瘤细胞。1845年Faraday M尝试利用冰和盐水冷冻肿瘤。1980年，首次出现了经皮冷冻消融肝脏肿瘤。1998年，美国氩氦刀治疗系统被美国FDA批准用于临床，早期的冷媒主要是液氮。1998年，美国一种新型(氩气做冷媒、氦气做热媒)的介入治疗设备氩氦刀超导靶向手术系统通过美国FDA/欧盟等国的认证进入医疗市场。一项对360例原发性肝癌进行的多中心随机对照研究发现，冷冻消融与RFA疗效相似，1年、3年、5年的总生存率分别为97%、67%、40%和97%、66%、38%，1年、3年、5年的无瘤生存期分别为89%、54%、35%和84%、50%、34%。

不可逆电穿孔(IRE)消融治疗的原理主要基于持续高压电场下的微秒脉冲，靶区细胞的细胞膜跨膜电势改变、导致细胞膜脂质双分子层上出现纳米级孔隙、细胞通透性增强，靶区细胞因此出现不可逆的电穿孔，肿瘤细胞死亡。20世纪30年代，生物材料领域起用电场，而后可逆性电穿孔崭露头角，并在体内、体外研究中逐步得到证实。1936年，McKinley从对1920—1930年发表的研究中总结发现，高频电场并不是凭借热能造成组织损害、且对组织具有选择性，这就为微创消融提供了新的思路。1993年Salford LG报道了使用电穿孔疗法治疗脑肿瘤的成功案例。IRE最早在2012年，经美国FDA批准和欧盟认证，在2015年，经我国CFDA批准，可用于临床治疗。IRE消融治疗血管周围肝恶性肿瘤最早是在2012年由Kingham TP等人所报道。之后许多学者对IRE治疗毗邻血管、胆道等重要器官的肝肿瘤消融效果进行了安全性和有效性的研究，发现治疗成功率为75%~93%，2年总生存率为62%，无进展生存率为18%。

(二)经皮近距离放射治疗

放射性粒子组织间植入，是经皮近距离放疗的手段之一，在肿瘤内或受肿瘤侵犯组织中放置持续发出低能量射线的微型放射源，以最大限度地彻底杀伤肿瘤组织，而正常组织不受损伤或损伤轻微。20世纪80年代美国首先采用125I和103Pd粒子植入治疗恶性肿瘤。1983年Holm等在超声引导下经会阴植入碘-125粒子对12例前列腺癌患者进行治疗，随访6~40个月。1、2年生存率分别为95%、68%，中位生存期为19个月。近20年随着影像学技术进展、计算机三维治疗计划系统问世以及新型、低能、安全、易防护的放射性核素125I的成功研制，125I粒子植入被广泛用于颅内、肺癌、腹部恶性肿瘤和前列腺癌的治疗。近期研究表明125I粒子植入可持续杀伤肝癌组织，在联合TACE情况下治疗中晚期肝癌患者的中位OS达到8.78个月，3个月、6个月、12个月的累计生存率分别为90.9%、76.4%和32.7%。此外，在肝癌中125I粒子的植入还能刺激抗肿瘤免疫应答，阻断VEGFA/ERIC信号通路从而阻止肿瘤新生血管形成。

三、介入设备及器械的发展历史

介入影像设备的改良在肝癌介入治疗的发展中也起了重要的作用。1932年Moniz与Caldas第一次使用人工快速换片机，能连续拍摄动脉、毛细血管及静脉相片。1943年Sanchez-Perez开始使用自动换片机。20世纪80年代后进展更快，如影像增强器、自动注射器等，随之出现电视影像增强透视、电影摄影和电视录像，Jongon等引用杠杆原理设计了不锈钢高压注射器，其后不久瑞典学者发明了第一个高压注射器与双向卷片换片器。数字减影血管造影(digital subtraction angiography，DSA)的出现，进一步使得清晰的减影后血管造影图像不再依赖高浓度的造影剂。近年来，随着基于锥形束CT(C-arm cone-beam CT ，CBCT)及三维重建功能开发的一系列DSA新技术的广泛应用，介入治疗更精细精准。

在引导手段上，超声应用到临床之前，一般依靠普通X射线通过骨性解剖标志进行穿刺，仍然存在着危险性大、准确性小的问题。超声实时监视、超声穿刺探头和CT引导穿刺的出现，不仅使一次穿刺成功更为常见，而且由穿刺导致的血管损伤等并发症的发生率也大大减小。开放式MR和CT-DSA一体机的开发和应用，以及DSA导航技术配备高清类CT、一体化导航引擎及三维融合功能等功能，为介入治疗提供精确引导，并及时评估介入疗效。

造影剂也由临床反应多和易发生过敏的离子型造影剂，改良为非离子型造影剂；由于造影剂的反应轻微，术者能够准确判断术中患者出现的症状，使并发症大为减少，进一步有利于介入治疗的开展。

在影像设备不断提高和完善的同时，介入治疗器械也得到巨大的发展。穿刺针、导管等经皮导入器械的外径逐渐变细而内径越来越大，微导管的出现与创新如可控微导管、超细微导管、微球囊导管、防反流微导管、母导管侧孔及斜面技术等，以及栓塞材料的改良如均一粒径的小粒径载药微球(40μm、70μm、100μm)等均为肝癌介入治疗安全、高效、可靠的发展提供有利的条件。

(颜志平)

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