北京时间24日，国际转化医学领域权威期刊《科学·转化医学》发表了中山大学颜光美教授团队的文章《靶向VCP增强溶瘤病毒M1的抗肝癌效应》。这一发现为M1溶瘤病毒抗癌找到了强有力的“援军”，从而使M1病毒抗肿瘤活性增幅高达3600倍！

2005年，中国批准溶瘤病毒H101用于治疗难治性晚期鼻咽癌，这是世界上第一个由官方批准的溶瘤病毒药物。

2014年，课题组在国际期刊《美国科学院院报》发表了天然甲病毒M1具有选择性抗肿瘤作用研究。研究表明，这种新型溶瘤病毒有望成为新一代抗癌利器。在此后的两年多时间里，针对M1溶瘤病毒的研究不断取得新进展，除了最新发现的精准增效剂外，团队成员还验证了M1溶瘤病毒作用于非人灵长类——食蟹猴的安全性，并且发现其可以引发肿瘤细胞之间的“内斗”，达到让肿瘤杀死肿瘤的效果。

两年多前还谨慎表示“万里长征只走出了第一步”的颜光美此番说，现在已基本没有跨不过去的技术门槛了。

“人类寻找抗癌药物的努力，已经持续了200多年，现在用于临床的抗肿瘤小分子化合物有400种左右。我们买下了350种（涵盖大部分抗肿瘤靶点），与M1溶瘤病毒合用，发现了其中最有力的‘援军’。”颜光美说。通俗地解释，就是增效剂能让原本只有中等程度疗效的肿瘤变得非常敏感，从而使得同样剂量的M1溶瘤病毒杀死更多的肿瘤细胞。又或者说，杀死肿瘤细胞所需要的M1病毒剂量极大减少，从而减轻了未来的生产压力。

课题组在小鼠的肝脏上注射人肝癌细胞建立了原位肝癌模型，且证实在此模型上应用低剂量的溶瘤病毒和增效剂能延长荷瘤小鼠的生存期一倍以上。此外，这种增效活性还在来源于临床肿瘤手术标本的离体培养组织上得到验证。在食蟹猴上，溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂的联合应用也表现安全。作用机理上，ERAD抑制剂主要通过直接放大溶瘤病毒M1诱发的内质网应激引起细胞凋亡来增效，但仍然不引起正常细胞的毒性。这些结果提示，该治疗方案具有巨大的潜力应用于肝癌，给难治的肝癌带来了新的希望。

这样的增效剂适合怎样的病人呢？可以通过检测ERAD通路中一个叫做VCP的蛋白质来预测。具体来说，病人手术切除肿瘤组织上的VCP蛋白量高，则提示该病人适合溶瘤病毒M1和ERAD抑制剂联合方案，如若VCP蛋白低，则代表该病人不适合接受联合方案。因此，ERAD抑制剂这种增效的方式，被课题组称之为“精准增效”。

“我们可以形象地比喻溶瘤病毒M1为自动锁定肿瘤细胞的制导导弹，而ERAD抑制剂的加入如同在导弹上绑定了自带筛选功能的烈性炸药包，强强联手，效果不言自明。令人兴奋的是，在肝癌病人中，肿瘤组织高表达VCP是很常见的。”团队成员张海鹏博士说。尤其值得一提的是，ERAD抑制剂这种增效的方式，除了对M1溶瘤病毒，可能还会对其他类型的溶瘤病毒有作用，其发现有望极大推动溶瘤病毒疗法的进步。

“我们做这项研究所追求的目的，是真正延长患者生存期，但真正检验能否实现，还是需要临床治疗。”颜光美介绍。

颜光美团队关于溶瘤病毒M1的临床转化研究已经获得中国国家“十三五”重大新药创制科技重大专项资金的支持。现阶段，他们仍在进行新药申报前的临床前研究，并计划2018年申请临床试验批件。

（环球医学编辑：丁好奇 ）