2013年8月发表于《J Am Coll Cardiol》的一项研究表明，非吸烟者氯吡格雷活性代谢物暴露和氯吡格雷的PD影响低于吸烟者。不考虑吸烟与否，普拉格雷比氯吡格雷具有更大的活性代谢物暴露和PD作用，且氯吡格雷治疗的不吸烟者的抗血小板药物反应较差。

目的：本研究旨在评估吸烟对氯吡格雷和普拉格雷治疗药代动力学和药效学（PD）的效果。

背景：主要的随机试验数据表明，与吸烟者相比，不吸烟者在氯吡格雷治疗中较少获益或不获益（即“‘烟民’悖论”）。

方法：PARADOX是一项前瞻性、随机、双盲、双模拟、安慰剂对照的交叉研究。该研究对接受阿司匹林治疗的稳定冠状动脉疾病的不吸烟者组（n=56）和吸烟者组（n=54）患者进行了客观评估。患者随机接受为期10天的氯吡格雷（每日75 mg）或普拉格雷（每日10 mg），14天洗脱期后交叉使用。通过VerifyNow P2Y12和血管扩张刺激磷蛋白磷酸化检测评估PD。测定氯吡格雷和普拉格雷的代谢物水平，细胞色素P450 1A2活性、CYP2C19基因型和安全性参数。

结果：氯吡格雷治疗期间，不吸烟者设备报告的血小板聚集（IPA）抑制趋势低于吸烟者（最小二乘平均治疗差异±SE：7.7±4.1％，P=0.062）。氯吡格雷治疗吸烟者的设备报告IPA显著低于普拉格雷治疗的吸烟者（最小二乘平均治疗差异：31.8±3.4％，P＜0.0001）。氯吡格雷治疗期间，与吸烟者相比，不吸烟者计算IPA较低，而P2Y12反应单位、血管扩张刺激磷蛋白磷酸化和血小板反应性指数较高（P=0.043，P=0.005，P=0.042）。普拉格雷治疗后出现了更大的抗血小板作用，但与吸烟状况无关（所有比较组：P＜0.001） 。

结论：PARADOX表明，非吸烟者氯吡格雷活性代谢物暴露和氯吡格雷的PD影响低于吸烟者。忽略吸烟状况，与氯吡格雷相比，普拉格雷具有更大的活性代谢物暴露和PD作用。氯吡格雷治疗的不吸烟者的抗血小板药物反应较差，这可能为“‘烟民’悖论”提供解释。（吸烟状况对使用普拉格雷和氯吡格雷治疗同时服用阿司匹林的稳定冠状动脉疾病受试者的影响；NCT01260584）。

（选题审校： 闫盈盈 北京大学第三医院药剂科）

本文由翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学编辑完成。