2014年9月发表于《Lancet Oncol》的一篇文章通过一项开放标签、随机3期析因试验，研究了短期雄激素抑制治疗联合放疗与中期雄激素抑制治疗联合放疗联合或不联合唑来膦酸，治疗局部晚期前列腺癌的疗效。结果显示，中期雄激素抑制治疗联合唑来膦酸能有效治疗Gleason评分为8至10的前列腺癌。

背景：我们调查18个月雄激素抑制治疗和放疗联合或不联合18个月唑来膦酸是否比6个月新辅助雄激素抑制治疗和放疗联合或不联合唑来膦酸更有效。

方法：我们在局部晚期前列腺癌男性患者（T2a N0 M0前列腺癌且前列腺特异性抗原[PSA] ≥10μg/L和Gleason评分≥7或T2b—4 N0 M0肿瘤且不考虑PSA和Gleason评分）中开展了一项开放标签、随机、2×2析因试验。通过计算机产生的最小化，我们以1:1:1:1的比例随机分配患者至4组中的1组，根据研究中心、基线PSA、肿瘤阶段、Gleason评分和近距离放射治疗的使用进行分层。对照组患者仅采用新辅助雄激素抑制剂亮丙瑞林（每3个月22.5 mg，肌肉注射）治疗6个月和放疗（指定的STAS）；上述治疗后继续进行另外12个月的雄激素抑制剂亮丙瑞林（中期；ITAS）或伴随18个月唑来膦酸（每3个月4 mg，18个月，静脉注射；STAS联合唑来膦酸）或两者均进行（ITAS联合唑来膦酸）。主要终点是前列腺癌特异性死亡。这个分析代表治疗后5年肿瘤终点的首次、预先计划的评估。按意向治疗进行分析。本试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号是NCT00193856。

结果：2003年10月20日和2007年8月15日期间，1071名男性被随机分配至STAS（n=268）、STAS联合唑来膦酸（n=268）、ITAS（n=268）和ITAS联合唑来膦酸（n=267）。中位随访期是7.4年（IQR 6.5至8.4）。STAS组、STAS联合唑来膦酸组、ITAS组和ITAS联合唑来膦酸组的前列腺癌特异性死亡的累积发生率分别是4.1%（95%CI 2.2至7.0）、7.8%（4.9至11.5）、7.4%（4.6至11.0）和4.3%（2.3至7.3）。全因死亡的累积发生率分别是17.0%（13.0至22.1）、18.9%（14.6至24.2）、19.4%（15.0至24.7）和13.9%（10.3至18.8）。对照组和实验组之间的前列腺癌特异性死亡和全因死亡没有差异。STAS组、STAS联合唑来膦酸组、ITAS组和ITAS联合唑来膦酸组的PSA进展的累积发生率分别是34.2%（28.6至39.9）、39.6%（33.6至45.5）、29.2%（23.8至34.8）和26.0%（20.8至31.4）。同STAS相比，ITAS或STAS联合唑来膦酸的PSA进展没有差异；但是，ITAS联合唑来膦酸能降低PSA进展（亚危害比[SHR] 0.71，95%CI 0.53至0.95；p=0.021）。STAS组、STAS联合唑来膦酸组、ITAS组和ITAS联合唑来膦酸组的局部进展的累积发生率分别是4.1%（2.2至7.0）、6.1%（3.7至9.5）、1.5%（0.5至3.7）和3.4%（1.7至6.1）；各组之间没有差异。骨进展的累积发生率分别是7.5%（4.8至11.1）、14.6%（10.6至19.2）、8.4%（5.5至12.2）和7.6%（4.8至11.2）。同STAS相比，STAS联合唑来膦酸能增加骨进展的风险（SHR 1.90，95% CI 1.14至3.17；p=0.012），但其他两组未见差异。STAS组、STAS联合唑来膦酸组、ITAS组和ITAS联合唑来膦酸组的远处进展的累积发生率分别是14.7%（10.7至19.2）、17.3%（13.0至22.1）、14.2%（10.3至18.7）和11.1%（7.6至15.2）；各组之间没有差异。进行二级治疗干预的累积发生率分别是25.6%（20.5至30.9）、28.9%（23.5至34.5）、20.7%（16.1至25.9）和15.3% (11.3至20.0）。同STAS相比，ITAS联合唑来膦酸能减少二级治疗干预的需求（SHR 0.67，95% CI 0.48至0.95；p=0.024）；其他两组未见差异。Gleason评分存在试验因素之间的交互作用；因此，我们对所有组进行两两比较。事后分析表明ITAS联合唑来膦酸的PSA进展减少，二级治疗干预需求的降低仅限于Gleason评分为8至10的肿瘤，肿瘤的Gleason评分为7或以下时ITAS优于STAS。18个月的雄激素抑制治疗或唑来膦酸对长期发病率和生活质量评分没有负面影响。

阐释：同STAS相比，ITAS联合唑来膦酸能更有效治疗Gleason评分为8至10的前列腺癌，并且ITAS单用对Gleason评分为7或以下的肿瘤是有效的。不过，这些结果是基于次要终点数据和事后分析，必需谨慎对待。长期随访，以及唑来膦酸和Gleason评分之间的交互作用的外部验证是有必要的。STAS联合唑来膦酸可被从潜在的治疗选择中排除。

（选题审校：张萌萌 编辑：王淳）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）

（专家点评：）