表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）已是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的标准治疗。但是，目前EGFR TKI药物“三代同堂”，如何排兵布阵能发挥最大威力，尚未明确。2021年9月，发表在《Lung Cancer》的一项真实世界非干预全球性研究UpSwinG提示，一线阿法替尼T790M突变后序贯奥希替尼，或是可行选择。

奥希替尼一线治疗获益明显 但OS是否改善还受耐药后治疗情况的影响

目前，对于EGFR突变阳性NSCLC患者，已有三代EGFR TKI可供使用，作用机制有所差别。第一代EGFR TKIs（厄洛替尼和吉非替尼）可逆性抑制EGFR，而第二代EGFR TKI（阿法替尼）对所有ErbB受体家族不可逆抑制。第三代EGFR TKI奥希替尼，不可逆阻断突变的EGFR，包括看门（gatekeeper）耐药突变T790M，但对野生型EGFR抑制效果不明显。

大型随机研究显示，与第一代EGFR TKIs相比，第二代和第三代EGFR TKIs临床获益明显更大。然而，迄今为止，没有研究对第二代和第三代EGFR TKIs头对头比较。因此，对于一线治疗，二代和三代EGFR TKI分别适用于哪些患者，尚未明确界定。

尽管交叉研究具有局限性，但迄今为止只有III期研究FLAURA中的奥希替尼达到最佳中位无进展生存期（PFS），为17.7个月。在该项研究中，相比吉非替尼/厄洛替尼，奥希替尼还显示出明显总生存期（OS）优势，从而推荐其为一线治疗选择。然而，OS还会受到获得性耐药后后续治疗选择的可及性和可实施性的强烈影响。这也许可部分解释，与吉非替尼/厄洛替尼相比，奥希替尼为何没有改善亚洲患者OS，特别是在日本，其有充足的医疗资源和较高的后续治疗率。

T790M突变是第一代和第二代EGFR TKIs（包括阿法替尼）主要的耐药机制。虽然T790M的检出率随着不同研究有变化（主要是由于检测方法的差异），但在获得性耐药时，高达50%～75%的肿瘤患者存在T790M突变，并且在Del19突变患者中T790M突变率最高。因此，原则上，大多数一线接受阿法替尼治疗的患者，能二线接受奥希替尼治疗，在该情况下奥希替尼具有强烈活性。

真实世界：一线阿法替尼T790M突变后序贯奥希替尼 中位OS达36.5个月

发表在《Lung Cancer》该项研究（NCT04179890），在真实世界评估了在EGFR突变阳性NSCLC患者阿法替尼治疗发生获得性T790M突变，序贯奥希替尼的效果。

研究人员在常规临床实践中，回顾性审查了电子病例，连续纳入EGFR突变阳性（Del19或L858R）且未经EGFR TKI治疗的NSCLC患者，一线给予阿法替尼治疗，二线给予奥希替尼治疗（n = 191；所有为T790M突变）。

主要指标是治疗失败时间（TTF）。关键次要指标是OS和客观缓解率（ORR）。

在开始阿法替尼治疗时，患者中位年龄（范围）为62岁（34～88）。55%的患者是女性，67%是亚洲人。ECOG PS（0/1/≥2）为31%/ 57%/ 12%。14%的患者脑转移。

在奥希替尼治疗开始时，ECOG PS（0/1/≥2）为25%/ 61%/ 14%，14%有脑转移（奥希替尼治疗结束时上升至29%）。

在开始阿法替尼治疗时，活检材料（固体/液体）的来源为86%/3%；在奥希替尼开始时，这一数字为54%/ 33%。主要用PCR方法检测突变。

总体而言，中位TTF为27.7个月（95%CI：24.0～30.2），中位OS为36.5个月（95%CI：32.9～41.8）。阿法替尼和奥希替尼的ORR分别为74%和45%。亚组中TTF、OS和ORR普遍一致。

由此，作者认为，在EGFR突变阳性NSCLC且获得性T790M突变患者中，阿法替尼序贯奥希替尼表现出令人鼓舞的活性。在所有亚组中都观察到活性，包括ECOG PS评分不佳或脑转移患者。在阿法替尼治疗之前和之后，ECOG PS和脑转移发生率保持稳定。

一线阿法替尼序贯二线奥希替尼 亚洲和/或Del19突变患者效果尤佳

该项研究结果表明，由于奥希替尼二线治疗有强烈活性且耐受性良好，因此，在日常临床实践中可以考虑序贯EGFR TKI的方法。

与第一代和第二代EGFR TKIs相比，一线奥希替尼治疗后耐药机制尚未明确。事实上，奥希替尼的耐药机制具有高度异质性，包括EGFR依赖性和EGFR非依赖性机制。因此，目前尚未批准奥希替尼耐药后的靶向治疗方案；大多数患者后续接受含铂双药化疗。因此，保留奥希替尼用于二线治疗，而不是作为一线治疗，可能有助于最大限度地延长靶向治疗的时间，延迟对毒性更强的化疗方案的需要。当前研究中观察到，一线治疗前后ECOG-PS和脑转移瘤的存在基本稳定，这表明大多数患者可能仍然适合在阿法替尼治疗后序贯奥希替尼。

在真实世界的临床实践中考虑EGFR-TKI序贯疗法的可能性时，有效的分子诊断非常重要，以便能够识别获得性耐药机制（特别是T790M的检测）。因此，该研究的预设目标之一是确定突变检测的方法和材料。

在阿法替尼治疗之前，大多数激活突变是通过组织活检和基于PCR方法检测得到。对阿法替尼获得性耐药后，再次活检最常见的材料来源仍然是肿瘤组织，但近1/3的患者接受了液体活检以检测T790M。实施液体活检非常重要，因为并非所有患者都能或同意第二次组织活检。此外，灵敏的液体活检还可能检测到组织活检中可能遗漏的T790M突变的亚克隆。

在考虑EGFR-TKI序贯治疗时，T790M突变的敏感性检测方法的可及性也是一个重要因素。该研究表明，在真实世界中，像下一代测序这样的高敏感技术的使用率仍然很低。阿法替尼治疗后T790M的检出率因研究而异，这至少部分反映了方法学上的差异。在日常实践中，液体活检与敏感检测相结合，可能有助于最大限度地识别可能受益于阿法替尼序贯奥希替尼的患者。

该项研究进一步提供了真实世界证据，即对EGFR突变阳性NSCLC患者，阿法替尼治疗后继发T790M突变，序贯三代EGFR-TKI奥希替尼可带来显著生存获益。保留奥希替尼为阿法替尼之后的二线治疗可能是一种选择，特别是在亚洲患者和/或Del19突变的患者中。

不过，仍需要前瞻性数据比较EGFR突变阳性NSCLC患者不同序贯方案。

（选题审校：吴紫阳  编辑：常路）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）