凝固酶阴性葡萄球菌（CoNS）原是皮肤、口腔及肠道的正常菌群之一，但随着多重耐药菌株的出现，其已成为主要的致病菌之一。最近从新生儿重症监护病房（NICUs）发现的克隆头状葡萄球菌分离株NRCS-A，对万古霉素耐药，想要清除该克隆具有挑战。2021年11月，澳大利亚学者发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》的一项研究发现，头孢唑林对新生儿迟发性菌血症的CoNS最敏感。

NICUs中糖肽一线治疗迟发性脓毒症 或促使选择出异质性耐药克隆NRCS-A

头状葡萄球菌是全球NICUs中迟发性脓毒症的常见病因。最近发现的克隆头状葡萄球菌分离株命名为NRCS-A，增加了病房间环境传播的可能性。这些克隆含有mecA，许多还表现出对万古霉素的异质耐药性。抗生素耐药加上氯己定耐药基因（qacA）的存在，使得从病房清除该克隆具有挑战性。

许多NICUs使用糖肽作为早产儿迟发性脓毒症的一线治疗。这类药物的广泛使用与克隆压力有关，在理论上这可能会促使选择出异质性耐药克隆，如NRCS-A。此外，对于金黄色葡萄球菌血液感染，与β-内酰胺类药物相比，万古霉素在体内的效果较差。

既往研究表明，并非所有β-内酰胺类抗生素都与mecA基因编码的PBP2a具有相同的亲和力。一些体内证据表明，头孢唑林对mecA阳性CoNS分离株具有临床活性。如果这些证据属实，则可能会对NICUs的经验性治疗产生影响，以避免使用糖肽造成的选择压力。

澳大利亚研究：头孢唑林对CoNS的MIC值显著低于其他药物

发表在《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》的该研究，对从澳大利亚NICU中分离的CoNS评估了头孢唑啉的MICs，并将它们与孤立基因型和表型相关联。

对2009年～2017年的重要血液分离株进行了分类，并对其进行了头孢唑林、头孢西丁、苯唑西林和氟氯西林的肉汤微量稀释试验。评估与mecA存在和PBP2a表达的相关性。选择头状葡萄球菌分离株进行WGS。

CoNS（n=99）分离株被确认为头状葡萄球菌（n=57）、表皮葡萄球菌（n=32）、溶血葡萄球菌（n=2）和华纳葡萄球菌（n=8）。

30%的分离株，头孢唑啉的MIC≤2 mg/L，75%的MIC≤8 mg/L（MIC₉₀=16 mg/L）。这不同于头孢西丁、苯唑西林和氟氯西林的MIC₉₀s，它们都≥32 mg/L。WGS发现许多头孢菌素分离株与全球确定的NRCS-A克隆密切相关。

因此，CoNS对头孢唑林的MIC值显著低于其他受试药物。MIC变异可能与PBP2a的结合亲和力或mecR1 mecI功能基因对mecA表达的调节相关。此外，在该澳大利亚NICU进行搬迁之前和之后，NRCS-A头状葡萄球菌菌株都存在于该NICU中，这引发了关于共同环境来源的疑问。应进行随机临床试验评估头孢唑林vs万古霉素治疗晚发性新生儿败血症的效果。

β-内酰胺或有裂解细胞壁之外的其他活性 有必要进一步开展临床研究

在分析MIC值差异时，研究者注意到，其似乎与免疫色谱技术确定的PBP2a表达或PCR确定的mecA存在无关。有趣的是，有证据表明，一旦PBP2a表达，β-内酰胺亲和力就会发生变异性。因此，这种MIC差异可能反映了对β-内酰胺类药物不同的PBP结合亲和力，还可能存在其他机制。

与MRSA一样，CoNS中的mecA表达由mecI和mecRI/mecR2以及blaR1 blaI操纵子协调。在大多数分离株中，mecA受到mecI的强烈调控。既往研究表明，mecR1和mecR2通过抑制mecI对细胞壁损伤作出反应，从而增加mecA的表达。许多这些位点的突变已被证明可上调或下调mecA的表达，并控制β-内酰胺耐药性。

对该研究分离株的基因组序列进行mecR1特定调控位点突变检测，发现42株头状葡萄球菌分离株中有35株存在部分mecR1假基因，并且mecI完全缺失，这一发现本身应该与mecA表达增加相关。这些缺失的存在可能影响mecA的表达方向，并且不能解释该研究中这些分离株的头孢唑啉MIC变异性，也不能将MIC与免疫色谱技术确定的PBP2a表达相关联。

需要考虑的进一步机制包括β-内酰胺在传统细胞壁裂解步骤之外的其他活性。一般认为，β-内酰胺抑制聚合物肽聚糖转肽的能力会打破细胞壁合成和水解的平衡，从而导致细胞死亡。这一普遍接受的理论推测，当水解酶占主导地位且合成停止时，细胞壁会发生裂解。有助于这一观点的是，在PBP结合后，可能存在不依赖于裂解的细胞死亡方式。对肺炎链球菌的研究表明，抑制细胞壁分解的水解并不一定能阻止β-内酰胺导致的细胞死亡，这意味着可能存在另一种细胞死亡机制。此外，文献还表明，β-内酰胺类药物能够触发sulA基因表达和导致细胞伸长/丝状化的DNA SOS途径。

由于无法在目前的研究中证明头孢唑林对PBP2a具有更高的结合力，因此无法将其（或上文概述的其中一种）归因于目前的确切作用机制。尽管有这种机制的推测，头孢唑林的易感性差异仍然很大。值得临床关注的是，75%的分离株的MIC为8 mg/L或更低。考虑到新生儿给药模型的未结合头孢唑林浓度，在60%的时间内高于MIC 8 mg/L，类似的MIC值可能代表未来一个合适的临床断点。

未来的工作应关注在随机临床试验的背景下确定更多CoNS种类头孢唑林的MIC值，从而从这些数据中确定流行病学界值。

（选题审校：应颖秋  编辑：丁好奇）

（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）